Mencionada por primera vez en 1135, los restos encontrados a lo largo de la antigua calzada se remontan a la época galo-romana. Antiguo señorío austriaco, Issenheim fue incendiado durante la Guerra de los Treinta Años. La ciudad es famosa por su retablo pintado por Mathias Grünewald. Este famoso cuadro representa las plantas utilizadas para tratar el "fuego de San Antonio". En la actualidad, una parte del convento se ha convertido en un museo dedicado a la historia de la Orden Antonina. La historia de Issenheim también está marcada por la época industrial y textil, como puede verse en la arquitectura de la hilandería Gast.

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