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La Misión de Santa María la Mayor también es Patrimonio de la Humanidad de la UNESCO. Menos accesibles que las de Loreto, Santa Ana o San Ignacio Miní, las ruinas de Santa María se encuentran a 120 km de Posadas en la carretera provincial Nº 2 hacia el Uruguay. Como todas las reducciones, fue movida después de los ataques de los "bandeirantes" portugueses. La misión fue fundada en 1626 y tenía 993 habitantes en su apogeo en 1744. También albergaba una prensa que se utilizaba para imprimir libros como El arte del idioma guaraní o Vocabulario del idioma guaraní. Una pequeña oficina de información turística recibe a los visitantes.
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